Der Film spielt im Berlin der 1920er-Jahre. Schon zu Beginn des Filmes stürzt sich ein arbeitsloser junger Mann (Annis Bruder) aus Verzweiflung, nachdem er wieder den Tag damit verbracht hat, vergeblich nach Arbeit zu suchen, aus dem Fenster. Seiner Familie wird kurz darauf die Wohnung gekündigt. Sie ziehen in eine Art Gartenkolonie mit dem Namen „Kuhle Wampe“.

Anni, die Tochter der Familie und einzige, die noch Arbeit hat, wird schwanger und verlobt sich mit ihrem Freund Fritz, der schon am selben Abend erklärt, dass ihm die Hochzeit aufgrund von Annis Schwangerschaft aufgezwungen wurde. Anni verlässt ihn nach dieser Erklärung und zieht zu ihrer Freundin Gerda. Sie nimmt später an einem Arbeitersportfest teil, wo sie wieder auf Fritz, der zuvor seine Arbeit verloren hat, trifft. Sie finden daraufhin wieder zueinander.

Höhepunkt des Filmes bildet die Heimfahrt mit der Bahn nach Hause. In dieser streiten sich Anni, Fritz und ein paar Arbeiter mit einigen bürgerlichen und wohlhabenden Männern und Frauen über die Situation der Weltwirtschaftskrise. Einer der Arbeiter macht die Bemerkung, dass die Wohlhabenden die Welt sowieso nicht verändern werden, worauf einer der Wohlhabenden erwidert, wer denn die Welt verändern kann? Gerda antwortet: „Die, denen sie nicht gefällt.“ Der Film endet mit dem Singen des Solidaritätsliedes.