John Rambo lebt mittlerweile zurückgezogen in einem kleinen Dorf in Thailand nahe der Grenze zu Burma. Nach mehreren Bitten erklärt er sich dazu bereit, eine Gruppe von christlichen Helfern nach Burma zu bringen, wo die Bewohner des Dorfes Karen regelmäßig von Major Tints sadistischen Soldaten gequält werden. Die humanitäre Arbeit läuft gut, bis die Dorfbewohner angegriffen werden und die Missionare entführt werden. Nun soll Rambo eine Gruppe Söldner über die Grenze bringen, um die Gefangenen zu befreien.